Genetycznie wyodrębnione podzestawy w obrębie zapalenia naczyń związanego z ANCA AD 2

Pacjenci z przypadkami mieli kliniczne rozpoznanie ziarniniakowatości z zapaleniem wielojądrzastym lub mikroskopowym zapaleniem wielonaczyniowym według algorytmu Europejskiej Agencji Leków (ryc. S1 w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu), popartym dodatnim testem ANCA lub biopsja diagnostyczna.22 Ważna kwestia klasyfikacji diagnostycznej została omówiona w dodatkowym dodatku, w tym na rys. S1 i S2 oraz w tabelach od S1 do S5. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Genotypowanie
Genotypowanie przeprowadzono za pomocą platformy Affymetrix SNP 6.0 w kohorcie wykrywania i platformie Sequenom MassARRAY w kohorcie replikacyjnej (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku).
Analiza statystyczna
Zależność polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) została określona przez zastosowanie standardowego testu Cochran-Armitage o stopień swobody dla skojarzenia addytywnego. Analiza powiązania została podzielona na straty przez region geograficzny Zjednoczonego Królestwa dla kohorty odkrywkowej i kraju pochodzenia dla kohorty replikacyjnej (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku).
Wyniki
Powiązania loci MHC i nie MHC z zapaleniem naczyń związanym z ANCA
Rycina 1. Ryc. 1. Powiązania loci MHC i nie MHC z przeciwciałem przeciw cytoplazmatycznym anatoksyniemu (ANCA) – asocjowanym zapaleniem naczyń. Panel A pokazuje wykresy kwantyli kwantylowych wyników testu asocjacji dla wszystkich polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) z danymi o wystarczającej jakości z kohorty odkrycia (po lewej) i kohorty replikacji (po prawej). Trójkąty w prawym górnym rogu każdego wykresu wskazują SNP z -log10 P wartościami przekraczającymi 30. Czerwone symbole wskazują SNPs inne niż te mapujące do głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) dla kohorty odkrycia i trzy SNP MHC specjalnie wybrane do badania w kohorta replikacji. Przerwana linia wskazuje szacowany współczynnik dyspersji, lambda, i jest szacowany na podstawie stosunku obserwowanej średniej obciętej (liczonej od lewej, liniowej połowy wykresu) do jej wartości oczekiwanej pod założeniem chi-kwadrat. Zacieniony obszar wskazuje pasmo stężenia dla wykresu i jest zdefiniowany jako 95% prawdopodobieństwa dla każdej statystyki zamówienia. Panel B pokazuje wartości -log10 P dla każdego SNP wykreślonego względem jego lokalizacji chromosomowej w kohorcie wykrywania. Czerwone punkty wskazują na SNP kohorty odkrycia o wartości P mniejszej niż × 10-5 i częstości mniejszego allelu większej niż 5%.
Przebadaliśmy łącznie 2687 pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA, którzy mieli europejskie pochodzenie i 7650 kontrolowanych osób. W kohorcie z odkryciem 1233 pacjentów w Wielkiej Brytanii poddano genotypowaniu i porównaniu z 5884 kontrolami WTCCC; dane z 914 i 5259 tych uczestników, odpowiednio, były odpowiedniej jakości do włączenia do analiz (patrz Fig. S3A, Tabela S4 i sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Wynikowy wykres kwantyli kwantylu pokazuje odchylenie od rozkładu zerowego tylko na krańcowym końcu, zgodnie z kilkoma loci wykazującymi związek z chorobą (Figura 1A). Usunięcie mapowania SNP do locus MHC wykazało, że loci nie związane z MHC również przyczyniają się do podatności.
W kohorcie replikacyjnej 156 niebędnych dawek SNP zostało genotypowanych u 1454 pacjentów i 1666 osób z grupy kontrolnej. SNP obejmowały te z kohorty do odkrycia (fig. 1B), imputacji i wcześniejszego powiązania (patrz: rozdział dotyczący metod, rys. S3B i tabela S4 w dodatkowym dodatku). Uwzględniono trzy dodatkowe SNP nie reprezentowane na platformie Affymetrix SNP 6.0: gen alfa-receptora interleukiny 2 (IL2RA) i białkową fosfatazę tyrozynową, gen niereceptora typu 22 (PTPN22) z powodu wcześniejszych powiązań i genu proteinazy 3 (PRTN3) ponieważ jest to główny autoantygen ANCA. (Drugi główny autoantygen ANCA, mieloperoksydaza, był już reprezentowany w macierzy). Znaleziono znaczące powiązania z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (rysunek 1A i tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Tabela 1. Tabela 1. Związki polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) i przeciwciała przeciwko anatoksynie cytoplazmatycznej (ANCA) – połączone zapalenie naczyń, według kohorty. Połączona analiza kohort odkryć i replikacji wykazała, że cztery SNP przekroczyły próg istotności dla asocjacji genomewidu. Trzy z nich znajdowały się w regionie MHC, z których najważniejszy znajdował się w obrębie genu kodującego HLA-DPB1 (tabela 1). Stopniowa analiza logistyczno-regresyjna, poszukująca efektów niezależnych od rs3117242, nie znalazła dowodów na dodatkowe odrębne loci podatności w MHC (tabela S7 w dodatkowym dodatku)
[patrz też: lekarz dermatologstomatolog płock, kardiolog, stomatologia katowice ]
[patrz też: zabiegi fizykalne, oregano krople, przychodnia łomżyńska bydgoszcz rejestracja ]