Genetycznie wyodrębnione podzestawy w obrębie zapalenia naczyń związanego z ANCA AD 3

Czwarty związek był w locus SERPINA1 przy 14q32 (tabela 1). Pokazano także cztery poprzednio związane SNP najbliższe osiągnięciu znaczenia dla genomu, a trzy SNP dodane do analizy replikacji na podstawie hipotez a priori. Spośród nich SNP w PRTN3 było istotnie związane z chorobą po korekcji Bonferroniego (P = 7,1 × 10-5) i potwierdzone w analizach podgrup (przedstawione poniżej). Łącznie dane te dostarczają dowodów genetycznej podstawy zapalenia naczyń związanej z ANCA, które wykracza poza MHC. Wyraźne powiązania genetyczne między podtypami choroby
Tabela 2. Tabela 2. Powiązania SNP i związanego z ANCA zapalenia naczyń, według podgrup klinicznych i ANCA. Aby ustalić, czy ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń stanowi część pojedynczego spektrum choroby lub odrębnych jednostek klinicznych, 11,12 kohorę odkrywkową ponownie przeanalizowano po jej podzieleniu na dwie części na podstawie diagnozy klinicznej. Siedem najbardziej znaczących związków SNP z zapaleniem naczyń związanym z ANCA porównywano między dwoma podtypami. Wszystkie trzy SNP związane z MHC różniły się między ziarniniakowatością a zapaleniem wieloguzkowym i mikroskopowym zapaleniem naczyń, a zasadniczo całe to skojarzenie stwierdzono w kohorcie z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Tabela 2). Odnosiło się to również do SERPINA1 – podczas gdy nie wykazywało znaczącej różnicy, gdy granulozeroza z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń była porównywana bezpośrednio, być może ze względu na niewielką liczbę pacjentów, a zatem zmniejszoną moc, wiązano się z ziarniniakiem z zapaleniem naczyń, ale nie z mikroskopowym zapaleniem naczyń , kiedy każdy podtyp był porównywany z kontrolami (Tabela 2). PRTN3 (rs62132295) genotypowano za pomocą testu TaqMan w kohorcie do odkrycia z powodu jego sugerowanego związku z zapaleniem naczyń związanym z ANCA w kohorcie replikacyjnej (Tabela 1). Nie osiągnął on istotnego znaczenia w całej analizie (iloraz szans dla rozwoju choroby, 0,83; P = 6,6 × 10-4), ale pojawiła się sugestia powiązania z ziarniniakiem z zapaleniem wielojądrowym, a nie z mikroskopowym zapaleniem wieloczynnikowym (Tabela 2). Wydaje się, że niektóre mniej istotne SNP były związane z ziarniniakiem z zapaleniem naczyń (np. Genem kodującym białko aktywujące GTPazę Rho 18 [ARHGAP18] i genem kodującym ruchliwe białko 2 zawierające plemniki spermy [MOSPD2]), ale zmniejszoną mocą analizy podgrup uniemożliwiają wyciągnięcie mocnych wniosków bez większych kohort (Tabela S2 i Rys. S4 w Dodatku Uzupełniającym). Ogólnie rzecz biorąc, istniały dowody na to, że ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń ma powiązania genetyczne różniące się od mikroskopowego zapalenia wieloczynnikowego w loci MHC i SERPIN.
Podatność genetyczna, specyficzność ANCA i zespół kliniczny
Rycina 2. Rycina 2. Relacje między podtypem klinicznym a swoistością ANCA w zapaleniu naczyń związanym z ANCA i związkami w locus MHC z ANCA białkowym i ANCA mieloperoksydazy. Diagram Venna pokazuje nakładanie się diagnozy klinicznej (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń [GPA] lub mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe [MPA]) i swoistość ANCA (proteinaza 3 [PR3] lub mieloperoksydaza [MPO]) w kohorcie złożonej (panel A). Pokazano również wartości -log10 P dla połączenia SNP w locus MHC we wszystkich przypadkach z pacjentem z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV) (panel B), pacjentami z przypadkami wyłącznie z AN3 PR3 (panel C) i pacjentami z MPO Tylko ANCA (panel D). Szara pionowa linia (panele B, C i D) wskazuje genomową lokalizację najbardziej związanego SNP. Strzałka (panel D) wskazuje pozycję rs5000634 (HLA-DQ). Architektura genomowa locus MHC (panel E) pokazuje również wskaźniki rekombinacji wzdłuż sekwencji.
Dalszą analizę podgrup przeprowadzono zgodnie ze specyficznością proteinazy 3 i mieloperoksydazy-ANCA. Analizowano również podgrupy zdefiniowane w testach ANCA nieagresywnych antygenowo (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Związek pomiędzy stanem klinicznym a swoistością ANCA przedstawiono na rycinie 2A (i obu rys. S2 i tabeli S2 w dodatkowym dodatku).
Bezpośrednie porównania między podgrupami pacjentów z ANCA-ANTa i podgrupą z ANCA mieloperoksydazy wykazały znaczące różnice w loci MHC, SERPINA1 i PRTN3, z których wszystkie były związane z genetyczną asocjacją z ANCA białka, ale nie z ANO mieloperoksydazy (Tabela 2 i Rycina 2B do 2E i Rycina S5 w Dodatku Uzupełniającym). We wszystkich przypadkach, zarówno iloraz szans, jak i wartości P wykazują silniejsze powiązanie z ANTTA z proteinazą 3 niż z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń. Było to szczególnie widoczne w przypadku PRTN3, które było jednoznacznie związane ze statusem ANA-proteinazy 3, podczas gdy nie występowało ono w przypadku całkowitego zapalenia naczyń związanego z ANCA lub ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (Tabela 2).
Powtórzyliśmy całą analizę asocjacji genomewidu w kohorcie pacjentów określonej przez ANCA
[patrz też: paradontoza leczenie, kardiolog, podolog ]
[przypisy: endometrioza w bliznie operacja, psychoterapia indywidualna kraków, wyszukiwarka lekarzy ]