Genetycznie wyodrębnione podzestawy w obrębie zapalenia naczyń związanego z ANCA AD 4

Ten SNP nie był w przekonujący sposób związany z ANCA ANzytyna, ziarniniakowatością z zapaleniem wielonaczyniowym lub mikroskopowym zapaleniem naczyń w tej kohorcie. Jednak po genotypowaniu za pomocą testu TaqMan w kohorcie replikacyjnej osiągnął on genomewid znaczenie z podgrupą ANCA mieloperoksydazy (iloraz szans, 0,65; P = 2,1 × 10-8 w kohorcie złożonej) (Tabela 2). (To znaczące powiązanie zostało powtórzone w niezależnej grupie pacjentów włoskich i kontrolnych [Tabela S9 w Dodatku Dodatkowym]). Tabela 3. Tabela 3. Związki SNP i związanego z ANCA zapalenia naczyń, według zespołów klinicznych uwarunkowanych na podstawie swoistości ANCA. Pierwotne skojarzenie wszystkich tych wariantów genetycznych okazało się zatem raczej ze swoistością ANCA niż z klinicznie zdefiniowanymi zespołami. Aby przetestować tę hipotezę, zbadaliśmy związki SNP w podgrupach ziarniniakowatości z zapaleniem wielojądrzastym i mikroskopowym zapaleniem naczyń, które były pozytywne dla dwóch specyficznych właściwości ANCA. Chociaż analiza tych mniejszych podgrup charakteryzowała się utratą mocy, tendencje były jasne. W obrębie ziarniniakowatości z podgrupą zapalenia wielonienawowego występowały sprzężenia HLA-DP i pokrewnych SNP SERPINA1 i PRTN3 u pacjentów z ANCA z proteinazą 3, a nie u pacjentów z ANCA mieloperoksydazy (Tabela 3). W grupie z mikroskopowym zapaleniem wieloguzkowym podgrupy były znacznie mniejsze, ale wyniki były takie same: związek ANA proteinazy 3 i SNP HLA-DP i SERPINA1. Odwrotność była prawidłowa dla SNP HLA-DQ, który był związany z ANCA przeciw mieloperoksydazie, a nie z ANCA ANzytynazy wśród pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń (Tabela 3).
Warianty w obrębie locus i podatności SERPINA1-SERPINA11
Najwybitniejsze nie-MHC asocjację z ANCA i ziarniniakowatością z podgrupami zapalenia naczyń stwierdzono na SNP rs7151526, umiejscowione w locus SERPINA1-SERPINA11 w 14q32. Korelację z zapaleniem naczyń związanym z ANCA stwierdzono dla allelu Z (iloraz szans, 0,3; P = 1,25 × 10-5), ale nie dla allelu S (iloraz szans, 1,09, P = 0,65). Analiza haplotypu dwóch SNP badanych w locus SERPINA1-SERPINA11 (Tabela S10 w dodatkowym dodatku) wskazała, że haplotyp łączący mniejszy allel Z z allelem ryzyka rs7151526 był związany z chorobą silniej niż sam rs7151526. Allel rs7151526 nie wydaje się być znacząco związany z chorobą niezależnie od allelu Z, co wskazuje, że wariant przyczynowy w locus SERPINA1-SERPINA11 jest lub jest związany z allelem Z SERPINA1 zamiast rs7151526.
Dyskusja
To badanie dotyczące związku genomewidu u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA wykazuje, że istnieje istotny wkład genetyczny w patogenezę choroby. Biorąc pod uwagę zapalenie naczyń związane z ANCA jako pojedynczą istotę, stwierdziliśmy związki o znaczeniu genomewidu z MHC i SNP w locus SERPINA1. Inne loci nie osiągnęły tego poziomu istotności, ale w przypadku tych powiązań można je wykryć w większych badaniach lub metaanalizach, jak zaobserwowano w przypadku innych badań asocjacji genomewidu.23 Niniejsze badanie nie potwierdziło niektórych loci, dla których wcześniej znaleziono skojarzenia. , albo dlatego, że początkowe skojarzenia były fałszywe, albo dlatego, że nasze badania były zbyt słabe, by je odtworzyć.
SNP MHC o najsilniejszej asocjacji z zapaleniem naczyń związanym z ANCA występuje w HLA-DP i istnieją dowody na istnienie tylko jednego powiązania genetycznego z tym regionem. Wskazuje to, że SNP w kolagenie, typ XI, gen alfa 2 (COL11A2) są najprawdopodobniej związane ze względu na brak sprzężenia, ale jeszcze nie bezpośrednio implikuje HLA-DP. Bardziej szczegółowa analiza wykorzystująca kompleksowe pokrycie locus MHC na Immunochip24 może zostać wykorzystana do zdefiniowania tego związku i związku pomiędzy mieloperoksydazą ANCA i HLA-DQ.
Ponieważ uważa się, że ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń ma wiele cech klinicznych i histopatologicznych, reprezentują one każdy koniec pojedynczego spektrum choroby i nie zawsze można je wiarygodnie odróżnić z przyczyn klinicznych, 25 pacjentów z obiema typami choroby jest zazwyczaj leczonych podobnie. Jednak skrajne przypadki ziarniniakowatości z zapaleniem wielonaczyniowym można łatwo odróżnić od przypadków mikroskopowego zapalenia wieloczynnikowego, a ziarniniakowatość z zapaleniem wieloangiopatii i mikroskopowym zapaleniem naczyń ma statystycznie odmienne wyniki kliniczne26 i swoistość ANCA.4 W obecnym badaniu odkryliśmy uderzające różnice w genetycznym związku między ziarniniakowatością a zapalenie wieloliniowe i mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, które nie były prowadzone przez klinicznie zdefiniowane zespoły, ale przez specyficzną specyficzność autoprzeciwciał
[hasła pokrewne: endokrynolog kielce, dermatolog warszawa, lekarz prywatnie ]