Genetycznie wyodrębnione podzestawy w obrębie zapalenia naczyń związanego z ANCA AD 5

Konkretnie, zarówno HLA, jak i SERPINA1 asocjacje z ziarniniakiem z zapaleniem naczyń są obserwowane u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń, którzy są dodatni dla ANCA z proteinazą 3, nie dla ANCA mieloperoksydazy, a także mogą być obserwowani w podgrupie ANTA-proteinazy 3 pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń. Ten wyraźny związek tła genetycznego ze swoistością autoprzeciwciała sugeruje, że może on przyczynić się do klinicznej klasyfikacji ziarniniakowatości z zapaleniem wielogazowym i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Różnica genetyczna między proteinazą 3-ANCA a zapaleniem wielonaczyniowym miooperoksydazy-ANCA może mieć implikacje immunopatogenne i terapeutyczne (patrz poniżej, jak również Suppiah i wsp.27 i Stegeman28), i będzie wymagać, aby przyszłe badania genetyczne były w stanie wykryć związki z tymi stanami, a nie z Związane z ANCA zapalenie naczyń jako całość. Oczywiście, wyniki te nie rzucają światła na genetyczne podstawy ziarniniakowatości ANCA-ujemnej z zapaleniem wielonaczyniowym lub mikroskopowym zapaleniem naczyń. Chociaż coraz więcej dowodów wskazywało, że ANCA proteinazy 3 jest ważna w patogenezie zapalenia naczyń związanej z ANCA, pozostała możliwość, że jest to epifenomen. Istnieją silne dowody in vitro, że ANCA może wiązać się z neutrofilami i powodować zapalenie śródbłonka, 29 i ANCA wywoływała zapalenie naczyń, ale nie granulomata, w badaniach transferu u myszy.20 Ekspresja proteinazy 3 jest zwiększona na neutrofilach u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń Zaproponowano 30 i patogenne mechanizmy jego udziału. W jednym z niewielkich badań zasugerowano również związek genetyczny, choć nie był on replikowany.32 Nasze badanie pokazuje, że warianty w loci MHC, SERPINA1 i PRTN3 wiążą się z dużym ryzykiem proteinazy. 3-ANCA zapalenie wielonaczyniowe. Rzeczywiste warianty przyczynowe we wszystkich trzech loci muszą zostać określone za pomocą szczegółowego szczegółowego mapowania i badań funkcjonalnych. Niemniej jednak, to silne powiązanie między kluczowymi komponentami odpowiedzi autoimmunologicznej – MHC, samego autoantygenu proteinazy i prawdopodobnie ?1-antytrypsyny – stawia autoreaktywność anty-proteinazę 3 w centrum przyczyny choroby, potencjalnie rozwiązując długotrwały kontrowersje.
Zapalenie proteinazy 3-ANCA, które jest podtypem przeciwciała u 2/3 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem wielojądrzastym i jedną trzecią z mikroskopowym zapaleniem wieloguzkowym, jest stanem, w którym występuje genetyczna zmienność samego autoantygenu, wraz z HLA, co sugeruje, że antygen specyficzna autoimmunizacja odgrywa rolę w patogenezie. Inne przykłady, w których podobne asocjacje bezpośrednio implikują autoimmunologię specyficzną dla antygenu, obejmują cukrzycę z autoimmunizacją wobec insuliny33 i błonową nefropatię z autoimmunizacją wobec PLA2R1.34
SERPINA1 koduje ?1-antytrypsynę, neutralny inhibitor proteazy serynowej, której enzymatycznymi celami są proteinazy 3. Opisano związki z rzadkim allelem Z (zerowym) SERPINA1, ale były statystycznie słabe .9,35 Allel Z nie był jednak , okazało się, że jest to wariant przyczynowy. 36 SNP, który uznaliśmy za powiązany ze znaczeniem genomu, znajduje się w nierównowadze sprzężeń z allelem Z. Analiza haplotypów sugeruje, że wariantem przyczynowym w locus SERPINA1-SERPINA11 jest albo allel Z SERPINA1, albo jest z nim blisko sprzężony brak równowagi, niż z SERPINA1 SNP rs7151526.
Stwierdziliśmy, że zapalenie wielonaczyniowe mieloperoksydazy-ANCA jest związane z SNP w HLA-DQ. Ta analiza podgrup miała zmniejszoną moc (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym) i możliwe jest, że większe badania ujawnią więcej wariantów związanych z ANCA mieloperoksydazy. Dane te stwarzają możliwość, że, podobnie jak zapalenie wielolekowe proteinazy 3-ANCA i zgodne z dowodami in vitro i modelem zwierzęcym, zapalenie wielopęcherzykowe miooperoksydazy-ANCA może być napędzane przez autoimmunologię antymiteloperoksydazy.
Pomimo wyraźnych genetycznych czynników ryzyka, proteinazy 3-ANCA i polioretyk zapalenie mieloperoksydazy-ANCA mają pokrywające się fenotypy kliniczne. Może tak być, ponieważ po wygenerowaniu, każdy typ ANCA napędza podobny proces patologiczny, który jest w dużej mierze niezależny od dokładnej swoistości antygenu, ale jest spowodowany podobieństwem antygenu – tak więc, ponieważ oba autoantygeny znajdują się w granulkach granulocytów obojętnochłonnych, w apoptotycznych neutrofilach iw neutrofilach. Pułapki pozakomórkowe (NET, które wiązały się z procesami autoimmunologicznymi), 37 na przykład przeciwciała przeciwko nim mogą wytwarzać zapalenie za pomocą podobnych mechanizmów. Byłoby to zgodne z podobnymi prozapalnymi skutkami ANCA ANCA i ANCA mieloperoksydazy in vitro38, 39 i po przeniesieniu w modelach zwierzęcych.19,20 To kliniczne podobieństwo między ANTTA 3 i chorobą ANCA mieloperoksydazy prawdopodobnie zostanie wzmocnione przez wspólne stowarzyszenia genetyczne , które są często obserwowane pomiędz
[przypisy: leczenie żylaków, trycholog, kardiolog ]
[hasła pokrewne: rumia dentysta, ilu jest lekarzy w polsce, dieta pudełkowa menu ]